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酪氨酸酶的抗原性以及分类
人阅读 发布时间：2018-08-02 09:38
酪氨酸酶（TYR）是一种75kD含铜酶，来源于胚胎神经鞘细胞，是黑色素代谢和儿茶酚胺的关键酶。Spritz等人证实TYR是一种铜结合蛋白，有铜A和铜B位点。离子铜特异性能与人TYR结合，一个位点的铜结合可以促进另一个位点的铜结合。组氨酸在铜B位点协调其结合。TYR的多肽链的适当折叠对铜结合及其催化活性是关键性的，TYR突变可中断铜结合使其催化活性丧失。眼、皮肤白化病是由于TYR基因突变所致，该病TYR阳性患者色素性皮肤损害发生率高。超氧化物负离子（O2-）能穿透黑素细胞（MC）入胞内，TYR通过利用O2-保护MC，免受O2-细胞毒作用。在黑素瘤患者黑素瘤细胞（MMC）和MC中抗氧化系统失衡，内源性反应性氧生成，细胞内不能抵御内源性超氧化物的攻击.白癜风患者血清中TYR抗体的生成，提示白癜风的发病与自身免疫有关。
抗原性
酶是多种自身免疫紊乱性疾病的自身抗原，TYR作为抗原必需具备下列条件：①酶活跃性；②免疫原性；③能诱导识别自身的抗体。
TYR能暴露于免疫系统中，从恶性或正常色素细胞来源的TYR，可以作为自身抗体产物的靶抗原；TYR与蛋白酶等无交叉反应，提示抗TYR抗体对TYR是特异性的，MC能表达MHCⅡ类分子，可作为抗原递呈细胞。人MMC能分泌TYR，TYR抗体在黑素瘤患者血清中发现，其它恶性肿瘤患者血清中则没有，提示恶性黑素瘤可产生抗TYR的抗体，TYR基因编码抗原能被黑素瘤细胞毒性T细胞（CTL）识别，显示系统免疫系统能对TYR发挥作用。
哺乳动物黑素生成由多个基因位点共同参与调控。不同位点基因及相关蛋白具有多种特征性结构位点（B位点，C位点，S位点和P位点）。哺乳动物色素细胞调节基因有多种，这些基因的最大特点是定位于C位点（C-allbino locus），编码TYR。鼠C位点基因长70kb，定位第7号染色体，人C位点基因长50kb，定位11号染色体。鼠及人C位点基因均含有5个外显子和4个内含子。TYR是一种膜糖蛋白，可在MC中特异性表达。B位点（brown locus）基因编码TRP-1（gp75）。鼠B位点基因长18kb，有8个外显子和7个内含子，定位14号染色体。人B位点基因定位第9号染色体。TRP-1能在MC中表达且定位黑素体膜，具酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶活性。S位点（slaty locus）基因编码TRP-2，小鼠S位点基因位于第14号染色体，为多巴色素异构酶。鼠及人P位点（Pmel-17 locus）基因编码stablin蛋白，人及鼠P位点基因定位第10、12号染色体，参与黑素合成终末途径的调节。
TYR、gp75、TRP-2结构相似，其基因产物有下列特点：①高同源性（氨基酸序列相同40%，相似45%）。②分子量几乎相同。③三级结构有高度保守序列半胱氨酸残基。④具有酶活性铜结合位点。⑤含有跨膜区。
TYR是黑素合成的关键酶，其已知的氨基酸序列含有一段前导信号肽和一个跨膜结构基元（motif），与黑素体膜上的锚定蛋白（anchorin）相一致。HLA-A2递呈TYR抗原，不同的细胞毒性T淋巴细胞克隆识别具有活性基元的九肽LLAVLYCLL，说明TYR在不同个体的表达呈相当高的同源性。TYR的表达均一性优于TRP-2，表达频率亦较TRP-1高。除CD8+T细胞外，人CD4+T细胞也能特异性识别TYR基因编码的相关抗原。黑素瘤患者中检出TYR，TYR是MMC上的分化抗原。可作为主动免疫的良好抗原靶。TYR既受MHC-Ⅰ限制，又受MHC-Ⅱ限制的黑素瘤共同抗原，诱生的CD8+T细胞和CD4+T细胞均能产生有效的抗肿瘤应答。TRP-1原位杂交证实编码基因位于人第9号染色体q23区，为IgG抗体识别抗原，具有DHI-2羧酸氧化酶活性，非突变型TRP-1抗原可被HLA-A31特异性CTL识别。外源性TRP-1cDNA在MMC等中表达。gp100即MC/MMC特异性蛋白Pmel-17，免疫电镜证实gp100主要位于Ⅰ、Ⅱ期黑素体膜，广泛表达于人MMC（50%）。HLA-A2 mMC的gp100可被自体肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）识别。识别部位是十肽LLDGTATLRL（aa457-486），从gp100提取的十肽能体外诱导TIL，将TIL细胞与IL-2配伍应用于HLA-A2+黑素瘤患者，可消除自发性黑素瘤的转移灶。
酶是多种自身免疫紊乱性疾病的自身抗原，TYR作为抗原必需具备下列条件：①酶活跃性；②免疫原性；③能诱导识别自身的抗体。
TYR能暴露于免疫系统中，从恶性或正常色素细胞来源的TYR，可以作为自身抗体产物的靶抗原；TYR与蛋白酶等无交叉反应，提示抗TYR抗体对TYR是特异性的，MC能表达MHCⅡ类分子，可作为抗原递呈细胞。人MMC能分泌TYR，TYR抗体在黑素瘤患者血清中发现，其它恶性肿瘤患者血清中则没有，提示恶性黑素瘤可产生抗TYR的抗体，TYR基因编码抗原能被黑素瘤细胞毒性T细胞（CTL）识别，显示系统免疫系统能对TYR发挥作用。
哺乳动物黑素生成由多个基因位点共同参与调控。不同位点基因及相关蛋白具有多种特征性结构位点（B位点，C位点，S位点和P位点）。哺乳动物色素细胞调节基因有多种，这些基因的最大特点是定位于C位点（C-allbino locus），编码TYR。鼠C位点基因长70kb，定位第7号染色体，人C位点基因长50kb，定位11号染色体。鼠及人C位点基因均含有5个外显子和4个内含子。TYR是一种膜糖蛋白，可在MC中特异性表达。B位点（brown locus）基因编码TRP-1（gp75）。鼠B位点基因长18kb，有8个外显子和7个内含子，定位14号染色体。人B位点基因定位第9号染色体。TRP-1能在MC中表达且定位黑素体膜，具酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶活性。S位点（slaty locus）基因编码TRP-2，小鼠S位点基因位于第14号染色体，为多巴色素异构酶。鼠及人P位点（Pmel-17 locus）基因编码stablin蛋白，人及鼠P位点基因定位第10、12号染色体，参与黑素合成终末途径的调节。
TYR、gp75、TRP-2结构相似，其基因产物有下列特点：①高同源性（氨基酸序列相同40%，相似45%）。②分子量几乎相同。③三级结构有高度保守序列半胱氨酸残基。④具有酶活性铜结合位点。⑤含有跨膜区。
TYR是黑素合成的关键酶，其已知的氨基酸序列含有一段前导信号肽和一个跨膜结构基元（motif），与黑素体膜上的锚定蛋白（anchorin）相一致。HLA-A2递呈TYR抗原，不同的细胞毒性T淋巴细胞克隆识别具有活性基元的九肽LLAVLYCLL，说明TYR在不同个体的表达呈相当高的同源性。TYR的表达均一性优于TRP-2，表达频率亦较TRP-1高。除CD8+T细胞外，人CD4+T细胞也能特异性识别TYR基因编码的相关抗原。黑素瘤患者中检出TYR，TYR是MMC上的分化抗原。可作为主动免疫的良好抗原靶。TYR既受MHC-Ⅰ限制，又受MHC-Ⅱ限制的黑素瘤共同抗原，诱生的CD8+T细胞和CD4+T细胞均能产生有效的抗肿瘤应答。TRP-1原位杂交证实编码基因位于人第9号染色体q23区，为IgG抗体识别抗原，具有DHI-2羧酸氧化酶活性，非突变型TRP-1抗原可被HLA-A31特异性CTL识别。外源性TRP-1cDNA在MMC等中表达。gp100即MC/MMC特异性蛋白Pmel-17，免疫电镜证实gp100主要位于Ⅰ、Ⅱ期黑素体膜，广泛表达于人MMC（50%）。HLA-A2 mMC的gp100可被自体肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）识别。识别部位是十肽LLDGTATLRL（aa457-486），从gp100提取的十肽能体外诱导TIL，将TIL细胞与IL-2配伍应用于HLA-A2+黑素瘤患者，可消除自发性黑素瘤的转移灶。
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